Calculadora de tamaño muestral para no inferioridad y equivalencia

Explicación breve

Los ensayos de no inferioridad buscan demostrar que el tratamiento nuevo (T) no es peor que el de referencia (C) en más de un margen preestablecido M. Los ensayos de equivalencia (TOST, Two One-Sided Tests) exigen que la diferencia esté dentro de ±M en ambas direcciones. En ambos casos, α es unilateral; el valor habitual es 0,025 (equivalente a un intervalo de confianza del 95 % para la diferencia).

Este tipo de ensayos contrasta con los ensayos de superioridad, donde se busca demostrar que T es mejor que C. En no inferioridad la hipótesis nula es "T es inferior a C en más de M", y rechazarla —demostrando que la diferencia cae por encima de −M— basta para concluir no inferioridad. La elección del margen M es la decisión clínica más crítica del diseño: debe ser la pérdida máxima de eficacia que sería clínica y regulatoriamente aceptable.

Fórmulas

No inferioridad — con \(\delta = \mu_T - \mu_C\) asumido:

\( n = \left\lceil \frac{2\,\sigma^2\,(Z_\alpha + Z_\beta)^2}{(M + \delta)^2} \right\rceil \)

Equivalencia (TOST) — con \(\delta\) asumido:

\( n = \left\lceil \frac{2\,\sigma^2\,(Z_\alpha + Z_\beta)^2}{(M - |\delta|)^2} \right\rceil \)

• M: margen de no inferioridad o equivalencia (definido clínicamente, siempre positivo).
• δ: diferencia verdadera asumida (\(\mu_T - \mu_C\)); el supuesto más conservador es δ = 0.
• σ: desviación estándar común de la variable principal (tomada de estudios previos o piloto).
• Z_α: cuantil normal unilateral. Para α = 0,025 corresponde a Z = 1,96.
• La fórmula de equivalencia exige \(M > |\delta|\); si δ = 0 ambas fórmulas producen el mismo n.

Supuestos del modelo

• Normalidad: la variable de resultado sigue una distribución normal (o n suficientemente grande para aplicar el TCL).
• Varianzas iguales: la fórmula supone \(\sigma_T = \sigma_C = \sigma\). Si difieren, usa la media cuadrática como aproximación o métodos más elaborados.
• Diseño paralelo 1:1: la fórmula da n por grupo en un ensayo balanceado de dos grupos independientes.
• Margen definido a priori: el margen M debe fijarse antes de ver los datos; cambiarlo post-hoc invalida el análisis.
• σ conocida: en la práctica σ se estima; para muestras pequeñas considerar usar cuantiles t en lugar de Z (aumenta ligeramente n).

Configuración rápida

• M: defínelo clínicamente antes del estudio; refleja la pérdida máxima aceptable de eficacia. Regulatoriamente suele fijarse entre el 50 % y el 80 % del efecto del comparador sobre placebo.
• δ = 0: supuesto conservador; significa que T y C tienen exactamente la misma eficacia media. Si esperas que T sea algo peor, δ negativo aumentará n; si crees que T es algo mejor, δ positivo lo reduce.
• α = 0,025 unilateral: el estándar regulatorio (EMA/FDA) para ensayos de no inferioridad equivale a un IC del 95 % para la diferencia.
• Potencia: 0,80 habitualmente; 0,90 en estudios pivotales o con consecuencias regulatorias.

Ejemplo sencillo

Un nuevo fármaco frente a estándar: σ = 10, M = 5, δ = 0, α = 0,025 unilateral, potencia 0,80. El denominador es (5+0)² = 25; el resultado es aproximadamente 85 pacientes por grupo (total ≈ 170).

Usos frecuentes

• Ensayos de medicamentos genéricos o biosimilares frente al innovador.
• Comparación de un tratamiento menos tóxico o de administración más cómoda con el estándar de eficacia probada.
• Validación de procedimientos diagnósticos o quirúrgicos alternativos.
• Bioequivalencia farmacocinética (aunque para PK se usan modelos ANOVA cruzado con límites específicos del 80–125 %).

Referencias externas

• Non-inferiority trial (Wikipedia en inglés) — diseño, hipótesis nula y alternativa, margen M
• Equivalence trial (Wikipedia en inglés) — TOST y bioequivalencia
• Two one-sided tests — TOST (Wikipedia en inglés)
• Sample size determination (Wikipedia en inglés)
• ICH E9 (1998). Statistical Principles for Clinical Trials. International Council for Harmonisation — guía regulatoria de referencia para α unilateral y definición del margen.

¿Qué calcula esta herramienta?

Estima el número mínimo de sujetos por grupo para demostrar no inferioridad o equivalencia en una variable continua, dado el margen M, la variabilidad σ, la diferencia asumida δ y los parámetros de diseño α y potencia.

Fórmula utilizada

La fórmula es análoga a la de dos medias pero el denominador usa (M + δ) para NI o (M − |δ|) para equivalencia; el alfa es siempre unilateral.

Ejemplo de uso

Selecciona "No inferioridad", introduce σ = 10, M = 5, δ = 0, α = 0,025 y potencia = 0,80. Pulsa Calcular para ver el n por grupo.

Cómo interpretar el resultado

El n calculado es por grupo (diseño balanceado 1:1). Aumentar M reduce la muestra; aumentar la potencia o reducir σ también afecta al resultado.

Preguntas frecuentes

• ¿Qué diferencia hay entre NI y equivalencia? No inferioridad es unilateral: basta con demostrar que T no es peor en más de M (solo un límite). Equivalencia (TOST) es bilateral: hay que demostrar que la diferencia cae dentro de ±M en ambas direcciones, lo que requiere mayor muestra cuando δ ≠ 0.
• ¿Por qué α unilateral = 0,025? Es el estándar regulatorio EMA/FDA: usar α = 0,025 unilateral equivale a un IC del 95 % para la diferencia, garantizando el mismo control del error de tipo I que en un ensayo de superioridad.
• ¿Cómo elijo M? Siguiendo las guías regulatorias (EMA, FDA), M suele fijarse como fracción (50–80 %) del efecto del comparador frente a placebo. Debe determinarse antes del estudio y justificarse clínica y estadísticamente en el protocolo.
• ¿Qué pasa si δ ≠ 0? Si esperas que el nuevo tratamiento sea algo inferior (δ negativo en NI), el denominador M+δ se reduce y n aumenta; si esperas que sea algo superior, n disminuye. En equivalencia, |δ| debe ser estrictamente menor que M.
• ¿El tamaño muestral es exacto? Es una aproximación normal; funciona bien para σ conocida o muestras moderadas. Con σ desconocida o n < 30, considerar añadir un 5–10 % por incertidumbre en σ.